医疗器械注册共性问题百问百答（第19期）

       问：体外诊断试剂参考范围涉及不同年龄分布时，应怎样选择临床试验样本？

        答：临床试验设计过程中，纳入受试者例数除需关注总例数、阳性和阴性例数分布外，还应关注必要的受试者亚组和分层需求。

        如定量检测试剂盒的参考范围在不同年龄段人群中有不同区间，则纳入受试者时，应考虑不同年龄段人群的差异。对于境内已有同类产品上市的情形，应保证各个年龄段均具有一定数量的受试者入组，且每个年龄段人群中正常范围和异常范围的受试者均应有一定数量。对于尚无同类产品上市的情形，针对每个年龄段均应保证受试者例数分别满足统计学要求，从而对建立的参考范围进行确认。

        问：体外诊断试剂临床试验能否使用冻存样本？

        答：体外诊断试剂临床试验需使用符合入组标准的受试者样本，同时应注意样本的采集、保存和运输条件等应符合相关要求。原则上，临床试验中样本的处理、检测和数据分析等操作应最大可能与诊断试剂上市后临床使用过程一致，如产品在临床使用中只能针对新鲜采集样本进行检测，则临床试验中应尽量使用新鲜采集的样本；如临床使用过程中可能存在样本保存过程（如一定条件下冻存）且说明书中明确了相应的样本保存条件及有效期，则临床试验中也可纳入部分相应保存条件下的样本。无论使用新鲜采集样本还是冻存样本，均应确保入组样本的保存条件和保存期限符合相应产品说明书的要求。

        问：体外诊断试剂临床试验机构间样本应该如何分配？

        答：第二类和第三类体外诊断试剂应分别选择至少两家或三家临床试验机构开展临床试验，机构间的样本分布应尽量均衡，包括各机构总样本量和亚组分布。如产品包含多个适应症，不同适应症受试者应在各临床试验机构间尽量均衡分布；如产品包含多个被测标志物，不同标志物的阳性样本应在各临床试验机构间尽量均衡分布。不同样本类型的同源比对试验按照法规要求，需在至少两家临床试验机构完成，机构间样本分布也应均衡。定量产品各临床试验机构入组样本均应尽量覆盖检测范围，定性产品各机构均应有一定数量的阳性和阴性样本。

        如有已发布的产品类指导原则，临床试验还应执行相应指导原则要求。例如，《病原体特异性M型免疫球蛋白定性检测试剂注册技术审查指导原则》要求，应选择不少于30例感染急性期患者采集样本进行考核试剂与病原体分离培养鉴定（或其他用于判断感染急性期的方法）的比较研究；《药物滥用检测试剂技术审查指导原则》要求，应选择检测范围内一定数量（30例）样本与参考方法（如气相色谱-质谱法）进行比对试验等。这些试验内容均可在其中一家临床试验机构完成。

        问：用于定量检测的体外诊断试剂，临床试验数据如何进行统计分析？

        答：定量检测试剂的临床试验中，如采用试验用体外诊断试剂与同类已上市产品或其他定量检测参考方法进行比较研究，则针对定量检测的结果数据可采用回归分析结合Bl and-Al t man方法进行一致性分析。

        回归分析中常用的方法有Passing-Babl ok回归和Deming回归等。数据统计分析时应计算回归系数和截距的估计值及可信区间，也可同时进行假设检验，并对相关系数或决定系数等指标进行评价。如有需要，应考虑不同的样本浓度区间试剂性能可能存在的差异，从而对总体浓度范围进行区间分层统计。

        同时，可采用Bl and-Al t man方法，通过计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性，特别是针对医学决定水平附近的检测结果一致性进行分析。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。

        定量检测试剂的临床试验中，如果采用试验用体外诊断试剂与定性判断的临床参考标准进行比较研究，则数据的统计分析可采用受试者工作特征曲线（ROC）的方法，以ROC曲线下面积反映试验用体外诊断试剂的诊断价值，或同时比较两种试剂的诊断价值。对于体外诊断试剂的临床试验，当采用ROC曲线的方法进行数据分析时，仍应进一步以推荐的阳性判断值进行灵敏度、特异度等指标（及其可信区间）的评价。

（摘自中国医药报）